Дорогие друзья, коллеги!

Вот и прошел Парад Победы на Красной Площади, и жизнь как будто возвращается в привычное русло, но мы по привычке начинаем и заканчиваем день с новостей о коварном коронавирусе SARS-CoV-2 и методах  диагностики-лечения-профилактики завладевшей нашими умами новой болезни COVID-19. 

            Возбудитель

Коронавирусы как возбудители сезонных вирусных инфекций у детей хорошо известны педиатрам (Ogimi). Но это касается альфа-коронавирусов группы 1 (HCoV-229E, HCoV- NL63, например, описания инфицированием которых можно найти в литературе еще начиная с 60-х годов ХХ столетия) или бета-коронавирусов группы 2 линии А (HCoV-OC43, HCoV-HKU1) (таблица).

Таблица

А вот данная пандемия - это «третий приход» коронавируса (бета-коронавируса группы 2 линий В и С) в виде вспышки новой тяжелой инфекции. Первый был в 2003 г. – вспышка атипичной пневмонии, получившей название SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome – Тяжелый острый респираторный синдром), коронавирус ее вызвавший, был назван SARS-CoV (бета-коронавирус группы 2 линии В). В 2012 г. была вспышка MERS (Middle East Respiratory Syndrome – Ближневосточный респираторный синдром), вызванного коронавирусом, названным MERS-CoV (бета-коронавирус группы 2 линии С).

Название нового РНК-коронавируса (бета-коронавируса группы 2 линии В) – SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2). Название новой инфекционной болезни -  COVID-19 - COronaVIrus Disease - Коронавирусная болезнь, возникшая в 2019 г.). Ранее считалось, что ее основным проявлением является пневмония, поэтому даже использовали, как синоним, название болезни «коронавирусная пневмония». Сегодня очевидно, что все намного сложнее, поэтому этот термин используется все реже.

Что характерно, в первые два «прихода» нового бета-коронавируса группы 2 название болезни давало название и самому вирусу (SARS – SARS-CoV, MERS - MERS-CoV), но не в этот раз! Сегодня болезнь имеет одно название (COVID-19), а вирус – другое (SARS-CoV-2).

Рецептор

Ангиотензин-превращающий рецептор 2 типа - ACE2 (Letko), экспрессируемый клетками тканей легких, кишечника, почек, сосудов, а также слизистой ротовой полости (Xu). Именно поэтому действие вируса – разнонаправленное, то есть запускаемое им иммунное воспаление поражает разные органы-мишени (не только и не столько легкие!).

В первые месяцы болезни было предположение, что пациентам, принимающим ингибиторы АПФ (а также статины), следует поменять гипотензивные средства на другие группы, чтобы исключить ситуацию с облегчением проникновения нового коронавируса в клетки хозяина (Zhou, Nature). Однако, в мае вышел обзор с данными, свидетельствующими о том, что ингибиторы ACE, которые пожилые пациенты с гипертензией принимают с гипотензивной целью, наоборот, могут защитить их от болезни и на 40% снизить риск их госпитализации (Krumholz, 19 May). Для молодых пациентов такого защитного эффекта по непонятным причинам обнаружено не было.

Интересный факт о том, что пациенты с аллергической астмой (а среди детей с астмой аллергическая природа болезни отмечается у более чем 90%) имеют сниженную экспрессию гена ACE2 в клетках дыхательных путей, которая может снижать восприимчивость к инфекции, был опубликован в журнале Allergy Clin Immunology еще 22 Апреля 2020 г. (Jackson).

7 мая 2020 в этом же журнале коллективом авторов (H.Kimura) были представлены результаты, подтверждающие, что медиаторы Т2-воспаления у пациентов с аллергическим ринитом или астмой (с высокой продукцией Т2 цитокинов и экспрессией их генов) модулируют активность ACE2 и TMPRSS2, облегчающих проникновение SARS-CoV-2 в клетку. Однако, действия эти – разнонаправленные. Так, IL13 (но не IL4 и IL5)  in vitro (ex vivo) снижает экспрессию ACE2 и повышает экспрессию TMPRSS2 в эпителиальных клетках верхних и нижних дыхательных путей, полученных в результате проведения бронхоскопии у пациентов детского и взрослого возраста. Результаты этого исследования частично объясняют факт низкой заболеваемости COVID-19 детей и взрослых с атопическими аллергическими болезнями.

13 мая 2020 в журнале Science Immunology была опубликована статья R.Zang и соавторов, в которой были представлены несколько важных положений, касающихся экспрессии рецепторов  для нового коронавируса SARS-CoV2 – ACE2 и TMPRSS2/TMPRSS4 в энтероцитах тонкого кишечника. Авторами показано, что максимальная экспрессия ACE2 в организме человека имеет место именно в клетках тонкого кишечника (намного больше, чем в альвеоцитах легких). Это может объяснить частую манифестацию COVID-19, особенно у детей, именно с кишечных проявлений. С другой стороны, авторы подчеркнули, что в толстом кишечнике коронавирус дезактивируется. Это, с одной стороны, может говорить об отсутствии в фекалиях пациентов активных форм вируса, способных заражать. Однако, полностью фекально-оральный путь заражения не может быть исключен, т.к. в эксперименте не были изучены свойства выделяемого с фекалиями вируса в случае учащенного стула (успевает ли он инактивироваться в этом случае).

Практически с самого начала эпидемии в Ухани и далее в других провинциях Китая и соседних государств обратило на себя внимание гендерное неравенство при реализации болезни: среди заболевших и умерших мужчины явно превалировали. Так, соотношение заболевших мужчин и женщин было примерно 2:1, тогда как риск умереть был на 65% выше у мужчин, чем у женщин (летальность в КНР среди заболевших была 1,7% у женщин и 2,8% у мужчин, среди госпитализированных в госпитали Гонконга вероятность попасть в реанимацию или умереть была 15% у женщин и 32% у мужчин). Хотя, справедливости ради, следует отметить, что отдаленные последствия у женщин могут быть хуже, чем у мужчин, что связано с действием социальных и психологических факторов. Эти факты заставили D.Gemmati с соавторами провести исследование, в результате которого было объяснено, что двойные Х-хромосомы у женщин являются своего рода защитой от нового коронавируса, ведь гены одного из рецепторов, ответственных за вхождение вируса в клетку (ACE2, но не TMPRSS2), находятся как раз на «женской» хромосоме. Кроме того, именно на Х-хромосомах находятся гены, ответственные за реализацию клеточного и гуморального иммунитета, а также за развитие воспаления.

Эпидемиология вируса:

SARS-CoV2 попал к людям от животных (летучих мышей), впервые выявлен на рынке в китайском городе Ухани. Кстати, выяснилось, что в РФ тоже активно торгуют сушеными летучими мышами (они используются многими представителями сообщества магов, чародеев, гадалок и экстрасенсов). Реплицируется возбудитель в 2-3 раза дольше чем вирус сезонного гриппа (поэтому изоляция и физическое дистанцирование с соблюдением санитарно-гигиенических  требований высокоэффективны (при этом сегодня обсуждается то самое, безопасное, расстояние для социального или, что правильнее, физического дистанцирования – достаточно ли 1,5 метров или все же лучше выдерживать расстояние в 5 и более метров – исследование, доказывающее это положение, было проведено, результаты даже были опубликованы, а затем публикация была изъята, так как методология исследования была признана несовершенной…). Важный факт в отношении масок! Детям до 3 лет НЕ рекомендуется надевать маски вообще (очевидно, что малыши не смогут описать трудности с дыханием или отрегулировать свое затрудненное из-за применения маски дыхание)! Сегодня педиатры сходятся во мнении, что, возможно, надо отложить назначение масочного режима детям до 6 лет.

COVID-19 быстро превратился в нозокомиальную инфекцию,  и сегодня опаснее всего для медработников (в мире умерло уже более 1500 медиков), а также тех, кто находится в организованных коллективах закрытого типа (дома престарелых, больницы и т.д.). Появились работы о том, что сыворотка реконвалесцентов содержит нейтрализующие антитела к S1/S2 протеинам вируса, причем уровень антител коррелирует с возрастом (Wu), однако есть и противоположные работы, описывающие повторные случаи заражения SARS-CoV2 уже переболевших пациентов. Тестов для массового применения, доказывающих наличие у пациентов именно блокирующих антител, пока нет. Плазма реконвалесцентов признана неэффективной в терапии болезни (Nguyen, CDC, ВОЗ).

Дети заражаются и иногда болеют новой инфекцией (но значительно реже и легче взрослых) (Shen). Предполагаемая относительная устойчивость детей к SARS-CoV-2 может объясняться целым рядом причин. Эпидемиологически дети имеют сниженный риск заражения вследствие меньшего числа поездок, общения и передвижений. Возможно, эта низкая заболеваемость детей связана с более высокими уровнями циркулирующих ACE2  или же у детей существуют некие особенности врожденного иммунитета, которые исчезают в онтогенезе (Molloy, Cristiani) …. К другим возможным причинам причисляют более благополучное состояние слизистой дыхательных путей из-за отсутствия губительного активного воздействия сигаретного дыма и загрязнения воздуха, и меньшее количество хронических заболеваний в отличие от взрослых. Напротив, зрелость иммунитета может объяснить неблагоприятный тип запускаемого иммунного ответа, с которым связано развитие острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых пациентов.

В любом случае этот факт пока не имеет научного объяснения.

Ранее считалось, что именно дети любого возраста должны быть в фокусе особого внимания, так как они играют огромную роль в распространении болезни, в том числе, выделяя возбудителя с фекалиями (Ma). Это положение привлекало внимание к фекально-оральному пути передачи возбудителя, как не менее важному (по сравнению с воздушно-капельным и контактным) для SARS-CoV-2. Особенно этот факт предполагалось иметь в виду там, где часты вспышки гепатита А и ротавирусного гастроэнтерита – сточные воды, смешиваясь с грунтовыми, легко могут стать и источником вспышки новой коронавирусной инфекции. Однако, позже было установлено, что на уровне толстой кишки происходит инактивация вируса, поэтому он выделяется с фекалиями, но уже в неактивной форме! (Zang)

Иммуногенез/патогенез

COVID-19 – тяжелая болезнь взрослых пациентов, по мнению ряда авторов (Zheng 4), ассоциированная с ранним функциональным истощением активности клеток врожденного (NK клеток) и приобретенного (CD8+ цитотоксических лимфоцитов) иммунитета, хотя и не все согласны с теорией вызванного вирусом угнетением врожденного иммунитета (Kox).

В чем на сегодняшний день сходятся все  - что тяжелая болезнь у взролслых ассоциирована с цитокиновым штормом по аналогии с теми патологическими вариантами иммунного ответа, которые запускаются при некоторых ревматических болезнях (так называемый MAS – синдром активации макрофагов или secondary HLH - вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, когда активируется системный воспалительный ответ, проявляющийся поражением многих органов и систем).

27 апреля 2020 г. Общество педиатров-интенсивистов Великобритании разослало  позиционный документ (PICS Statement), в котором проинформировало мировое педиатрическое и родительское сообщество о возрастающем числе детей с новой мультисистемной воспалительной болезнью, ассоциированной с позитивными тестами на SARS-CoV-2 (но не у всех пациентов эта связь была подтверждена лабораторными тестами с самого начала). Болезнь протекала как синдром токсического шока и атипичная болезнь Кавасаки (с болями в животе, гастроинтестинальными симптомами и поражением сердца). Пациенты имели высокие уровни СРБ, ферритина, тропонина, proBNP и числа эритроцитов, а также изменения в коронарных артериях.

6 мая появилась публикация в Ланцете (Riphagen) с описанием 8 детей 4-14 лет, поступивших с Кавасаки-подобным синдромом в отделения реанимации Лондона в середине апреля, из них 6 детей были афро-карибского происхождения, еще 2 – азиатского, 5 из 6 – были мальчики, 4 были из семейных кластеров по COVID-19, но тесты на SARS-CoV-2 (из БАЛ и назофарингеальных свабов) были при поступлении отрицательными. Дети поступили с лихорадкой до 40°С, различными сыпями, отеками, конъюнктивитом, болями в конечностях и выраженными гастроинтестинальными симптомами, быстро приводившими к вазоплегическому шоку, рефрактерному к реанимационным мероприятиям (требовавшим применения норадреналина и милринона). И хотя респираторной симптоматики не было, 7 из 8 детей потребовали ИВЛ для кардиоваскулярной стабилизации. Из других проявлений – перикардит, плеврит, асцит (признаки системного воспаления), повышение уровней СРБ, прокальцитонина, ферритина,  триглицеридов и D-димера. Иные возбудители были выделены только у одного из 8 пациентов (адено- и энтеровирусы). ЭКГ были нормальными, но на ЭхоКГ – признаки коронарной аневризмы через неделю после выписки у одного из детей. Еще у одного – развилась выраженная аритмия с рефрактерным шоком, потребовавшим экстракорпоральной поддержки. Пациент погиб от обширного цереброваскулярного инфаркта. Повышение миокардиальных энзимов свидетельствовало о вовлеченности сердечной мышцы в воспалительный процесс у всех пациентов. Все дети получали в/в иммуноглобулины (2 г/кг) в первые 24 ч, антибиотики (цефтриаксон и клиндамицин), 6 детей также получали 50 мг/кг аспирина. К моменту выписки 1 пациент уже был позитивным на SARS-CoV-2 (у умершего ребенка также посмертно был обнаружен коронавирус). За следующей после этой публикации неделю (в конце апреля) в ОРИТ поступило еще 12 детей, вновь почти все первично негативные на SARS-CoV-2. Королевский колледж педиатрии и здоровья детей Великобритании оперативно выпустил клинические рекомендации по ведению этих детей (RCPCH Guidance). 4 мая Руководитель департамента здравоохранения Нью-Йорка (Daskalakis) также разослал уведомление о новой болезни – Педиатрическом мультисистемном воспалительном синдроме (PMIS – Pediatric Multisystem Inflammatory Syndrome), потенциально ассоциированном с SARS-CoV-2. В позиционном документе Американской Академии Педиатрии (AAP news) относительно критериев диагноза говорится, что лихорадка должна превышать 38°С и длиться как минимум 24 ч. В рекомендациях по лечению – иммуноглобулины и посиндромная терапия.

За последние 4 недели появилось достаточно большое количество публикаций по мультисистемному воспалительному синдрому у детей (Green, Schnapp, Anupattanapong, Waltuch, Tobiana, Grimmaud и др.). Часть из них освещает расовые и этнические отличия среди заболевших (в статье Tobiana et al. из Франции говорится, что среди госпитализированных в парижские госпитали с этим диагнозом детей со средним возрастом 7,9 лет. Пациентов из африканских общин было 57%. Все дети в дебюте болезни имели проявления со стороны ЖКТ, 57% имели симптомы шока, 76% - миокардита.  Все получили лечение внутривенным иммуноглобулином, 48%  стероидами. Среднее время госпитализации составило 8 дней (5-17), все дети выздоровели. Отсутствие РНК вирса в биологических локусах и наличие IgG антител вновь свидетельствует о том, что болезнь развивается не в момент виремии, а спустя 2-3 недели от момента заражения.

Дополнительно к указанным выше в США отмечены межэтнические различия в заболеваемости и смертности от COVID-19. Так, афроамериканские общины составляют лишь 22% от всех общин, но они представляют более половины (52%) общин со случаями болезни и 58% с имеющимися летальными исходами от COVID-19. Среди умерших от системного воспалительного синдрома детей также описано много случаев именно среди афро-американцев, в том числе с ожирением. Хотя в этом вопросе еще многое остается неясным. Ситуацию с худшими показателями заболеваемости и смертности среди цветного населения США объясняют худшей экономической ситуацией для таких граждан, в том числе меньшей доступностью высококвалифицированной медицинской помощи, большим числом случаев ожирения именно у представителей афро-карибской и латино-американской рас по сравнению с белыми. Однако, эти данные идут вразрез с мировой статистикой,  ведь заболеваемость и смертность от COVID-19 несопоставимо выше именно в развитых государствах по сравнению со странами с развивающимися экономиками: в конце мая, когда во всем мире было зарегистрировано более 5,3 млн случаев болезни, 350 000 смертей (более 100 000 только в США), на всем Африканском континенте диагноз был подтвержден только у 80 000 пациентов, 2000 из которых умерли! (D.Vigo, 11 June 2020). Хотя, по мнению авторов, «экономический шторм», вызванный новым коронавирусом в странах с развивающимися экономиками, привел к появлению гораздо большего числа проблем с ментальным здоровьем их граждан, чем с физическим. Особенно у тех, у кого эти изменения имели место еще до начала эпидемии (тяжелой депрессией, требующей серьезной медикаментозной помощи, в «доковидный период» страдали 2%, в настоящее время их число, по-видимому, существенно возросло). Нынешняя ситуация, когда без элементарных средств к существованию остались значительные контингенты граждан разных стран мира, неминуемо приведет к росту насилия, прежде всего, в семьях, запертых в изоляции.

С нашей точки зрения, педиатрический системный воспалительный синдром и есть аналог болезни COVID-19 у взрослых, который встречается у единичных детей в мире (на сегодняшний день описаны чуть более 600 пациентов, летальность около 1-2%: 110 пациентов в США, преимущественно 5-14 лет, 3 погибших, и около 50 в Великобритании и других европейских странах). Болезнь в этой форме появляется  примерно через 2 мес от начала вспышки в стране. Месяц назад мы писали, что  в РФ будут такие случаи в грядущие дни/недели. Так и случилось. За прошедшие недели в стационары Москвы и других регионов поступили около 25 пациентов с системным воспалительным синдромом.

Интересную калькуляцию представил F.P.Wilson из Йельского университета. Зная невероятно низкую заболеваемость в популяции детей COVID-19, он сделал следующий расчет: из 100 000 детей, которые могут инфицироваться SARS-CoV-2, теоретически госпитализация потребуется примерно 5% (5 000). Среди них может быть 733 случая мультисистемного воспалительного синдрома (Кавасаки-подобного синдрома), среди которых, возможно будет 20 летальных исходов. То есть летальность от COVID-19 у детей по-прежнему оценивается как 0,02%. При данном синдроме в отличие от истинной болезни Кавасаки, отсутствует «малиновый» язык, двустороння инъецированность конъюнктив, реже бывают сыпи.

Исследование уровня фекального кальпротектина у пациентов с диареей (но без ВЗК) на фоне COVID-19 (Caprioli, Tilg) свидетельствует о повышенных его уровнях у таких пациентов, диссоциированных с детекцией вируса в образцах стула. Авторы считают, что это свидетельствует, во-первых, в пользу системного воспалительного ответа, запускаемого SARS-CoV-2, который, по-видимому протекает в 2 волны (на первой идет активное вирусовыделение, но симптоматика не выражена, на второй – симптомы определяются воспалительными изменениями в разных органах и системах – «цитокиновым штормом», но вирусовыделение в этот момент уже может минимизироваться), а во-вторых, в пользу применения антицитокиновой терапии. Кстати, у пациенов с ВЗК в фазе активного воспаления (без лечения) уровни ACE2 резко повышены, что делает их уязвимыми для SARS-CoV-2 (Satsangi), в отличие от пациентов с БА и аллергией.

Пути передачи возбудителя

Воздушно-капельный, контактно-бытовой, фекально-оральный.

Вирус сохраняется в аэрозольной форме около 2 часов, на пластиковых/металлических поверхностях до 6-8 часов (Kampf, van Doremalen), на волосах – до 3 дней (NEJM), в помещении, где находился пациент – несколько суток (Chia), хотя некоторые ученые в этом сомневаются и продолжают свои исследования (Streek).

Трансмиссия вируса начинается за 1-2 дня до появления клинических симптомов. Обнаружить РНК вируса в назофарингеальных свабах детей можно до 6-22-го дня болезни и даже дольше (!), в фекалиях – от 5 до 28 дней и дольше (Kam,Cai,Qiu,Xu,Young,Cao,Su,Ma),  хотя и не все в активной форме.

Последние исследования свидетельствуют также, что маски имеют преимущества перед другими методами в предотвращении распространения SARS-CoV-2 (PNAS, 13 Мая). Выделяемый при разговоре аэрозоль из частиц, в том числе содержащих коронавирус, «висит» в воздухе 14 мин., за которые может легко вдохнуться другими людьми. Находкой еще одной группы исследователей (публикация в Science Immunology) является тот факт, что в тонком кишечнике SARS-CoV-2 продолжает реплицироваться, но уже на уровне толстой кишки наступает инактивация, поэтому (скорее всего) в фекалиях он  не активен. То есть фекально-оральный путь вряд ли является основным, но пока окончательно списывать его со счетов не следует.

Вирусная нагрузка и продолжительность выделения вируса не коррелирует с тяжестью клинических проявлений COVID-19 (Qiu,Xu,Zou), хотя раньше считалось, что дольше вирус выделяют более тяжело болеющие пациенты. В последних работах вновь вернулись к тому, что вирусовыделение имеет связь с тяжестью клинических проявлений.

Вертикальная передача вируса не подтверждена – нет ни одного описания выделения РНК вируса от новорожденного, из околоплодных вод или тканей плаценты. Описания 2 случаев новорожденных с IgM к SARS-CoV2 следует интерпретировать с осторожностью (Zeng,Dong, Hosier).

Нет доказательств передачи через женское молоко (Lackey).

Было показано (Goldstein, по данным института Роберта Коха, Германия), что вклад в распространение вируса отдельных возрастных групп различен. Наибольший вклад вносит группа  молодежи 15-34 лет (прежде всего, лица 20—24 лет) по сравнению с лицами 35-49 лет и младшими подростками 10-14 лет. Что определяет ряд мер, которые должны быть дифференцированно организованы именно в этих возрастных группах.

Инкубационный период

4-6 дней (с разбросом от 1 до 14 дней и более).

Эпидемиология болезни, заболеваемость детей COVID-19

C момента начала эпидемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 в КНР, по данным китайского Центра по контролю и профилактике заболеваний, среди подтвержденных случаев болезни диагноз у лиц младше 19 лет был установлен в 2,2% случаев, чаще среди тех, кто был старше 10 лет (Zhonghua). Это, конечно, немного больше, чем давалось в первых отчетах китайских коллег - 0,25% для детей 0-18 лет (Shen), но все равно совсем незначительно по сравнению со взрослыми. В настоящее время в мире зафиксировано около 10 млн случаев и около 500 000, 5%) смертельных исходов, среди заболевших и умерших дети упоминаются по-прежнему крайне редко.

Швейцария – заболеваемость детей до 10 лет - 0,4%, 10-19 лет – 2,6% от всех пациентов с COVID-1.

Швеция – до 10 лет – 0,5%, 10-19 лет – 1,3% всех случаев.

Испания – дети (до 18 лет) – 0,8% всех заболевших (Tagarro).

Индия – дети (до 10 лет) – 2,5%, 10-19 лет – 5% (Thaker).

Заражение детей и от детей, по большей части, происходит в семьях (Cai,Qiu,Cao,Tagarro,Wei,Lu).

20 мая 2020 г. информационное агенство Reuters привлекло внимание к последним данным британских ученых (Eggo), выявивших 2 новых факта:

- дети менее заразны, чем взрослые, среди детей до 18 лет симптомы болезни  выявляются лишь у 20%; в детских организованных коллективах зафиксирована лишь одна вспышка в мире – во французской средней школе.

- иммунитет после перенесенной новой коронавирусной инфекции длится недолго (Edmunds, SAGE UK)…

На сегодняшний день исследователи признают, что среди детей в основном имеет место бессимптомное или малосимптомное течение болезни, в отличие от взрослых.

Скрининг населения в Исландии не выявил случаев инфицирования новым вирусом детей младше 10 лет, среди лиц более старших возрастов – 0,8% (Gudbjartsson).

Как было указано выше, научных публикаций по поводу COVID-19 у детей крайне мало, но в целом все они содержат сведения, изложенные выше. Так, эти данные подтверждаются результатами исследования (Dong) об эпидемиологической характеристике 2143 педиатрических пациентов с COVID-19, сведения о которых поступили в CDC КНР с 16 января по 8 февраля 2020 г. Более 94% имели асимптоматическое, легкое или среднетяжелое течение болезни. Важный аспект – число пациентов с тяжелыми/критическими формами болезни и умерших. Среди 2143 детей тех, кто тяжело болел, в том числе находился в критическом состоянии (5,9%), было в 3 раза меньше, чем среди взрослых (18,5%), умер лишь один ребенок (на конец февраля). Более тяжело протекала болезнь среди младенцев и детей до 5 лет, имеющих хроническую патологию.  Однако, китайские коллеги подчеркивают, что большинство описанных тяжелых и критических случаев не имели лабораторного подтверждения именно коронавирусной инфекции и могли быть вызваны присоединением других патогенов (гриппа, RSV, RV и т.д.) на фоне основной болезни. Кроме того, отсутствуют данные о том, появлялась ли аносмия у заболевших детей так же часто, как и у взрослых пациентов, или в этом вопросе дети также имели свои особенности? И вообще – есть ли разница в COVID-19 у детей и взрослых?

Таким образом, дети составили очень незначительную часть заболевших, смертельных исходов среди них в КНР до середины февраля зарегистрировано не было, заболевшие имели легкие симптомы, чаще являлись бессимптомными носителями (Lee,Worcester).

Ситуация с «детской эпидемией коронавируса» в КНР повторяется и в других странах. Например, анализ данных из США описывает ситуацию с заболеваемостью детей COVID-19 за период со 12 февраля по 02 апреля 2020 г.  (MMWR). За это время в мире было зарегистрировано более 890 000 случаев болезни и более 45 000 смертей, в том числе свыше 239 000 заболевших и почти 5 500 умерших в США, и для американских коллег было важно проанализировать их собственную педиатрическую ситуацию. В настоящее время дети 0-17 лет составляют в Соединенных Штатах 22% населения. Если бы дети заболевали так же часто, как взрослые, среди заболевших сохранялось бы такое же соотношение.

Однако, за период с 12.02 по 02.04 среди 149 760 лабораторно подтвержденных случаев коронавирусной болезни лишь 2572 случая описаны среди детей младше 18 лет (1,7%). Из них лишь 3/4 имели симптомы болезни, такие как температуру, кашель или затруднение дыхания (среди взрослых  18-64 лет — почти все, 93%) и лишь 5,7% потребовали госпитализации (среди взрослых в 2 раза больше - 10%). Летальных исхода было 3.

Согласно данным Федерального детского реанимационно-консультативного центра РФ (оперативные данные Минздрава РФ) на 25.06.2020 болеет около 50 000 детей - 20 000 пациентов с кодом U (и еще 11 000 с пневмонией, код J) (из более чем 450 000 инфицированных россиян – то есть 6,6% с обоими кодами, 4,5% по коду U), на сегодняшний день в реанимационных отделениях находится 51 ребенок с подтвержденным клинически или лабораторно диагнозом COVID-19. За прошедший месяц число детей в реанимационных отделениях несколько увеличилось (в среднем по стране в реанимации находилось до 60 детей, часть из которых - на ИВЛ). В последние дни число детей в реанимации вновь уменьшилось до 50. Всего летальных исходов – 20 (из 9073 погибших дети составляют 0,22%!). 

Таким образом, эти данные подтверждают 4 важных общих положения:
- дети редко имеют клинические проявления COVID-19;
- дети существенно чаще чем взрослые могут являться бессимптомными носителями (или COVID-19 у детей часто протекает без таких симптомов как лихорадка, кашель, затруднение дыхания);
- у большинства детей болезнь протекает легко, но есть и такие, кто все-таки нуждаются в госпитализации, среди них – пациенты с ожирением, диабетом и другими коморбидностями, ассоциированными с гиперпродукцией факторов свертывания, но не с аллергией и астмой);
- сохранение социальной (физической) дистанции и соблюдение гигиенических мер позволяет эффективно предотвращать распространение болезни среди детей и наоборот.
- Дети после перенесенной COVID-19 очень редко, но могут развивать системную воспалительную реакцию с «цитокиновым штормом» (к счастью, это совсем иная ситуация, чем классический «цитокиновый шторм» у пациентов с ревматическими болезнями). Как мы и прогнозировали системный воспалительный синдром был отмечен в последние недели и у российских детей.

Клиническая картина

В мире за период января-апреля были опубликованы лишь единичные статьи, касающиеся случаев COVID-19 в детской популяции, все они описывали в основном пациентов из Китая, поэтому в данном обзоре вначале тоже будут упоминаться пациенты именно этой страны (Huang,Zhu,Guan,Baez,Lu,Chan,Zhou,Zhang,Boulos).

Согласно китайским эпидемиологическим данным, инкубационный период, который может длиться от 1 до 14 суток, у детей составлял 5-7 дней. Все заболевшие в КНР имели тесные контакты или были из очага, в том числе семейного.  У небольшой части пациентов наблюдалась лихорадка, непродуктивный кашель и признаки «общей интоксикации», у других пациентов клиническая картина была асимптоматической.  Очень незначительное число заболевших детей имели проявления со стороны верхних дыхательных путей (заложенность носа, ринорею) или со стороны ЖКТ (тошноту, рвоту, боли или неприятные ощущения в животе, диарею). Единичные пациенты зарегистрированы с симптомами поражения нижних дыхательных путей (бронхитами, при этом были отмечены единичные случаи вирусной пневмонии).

В целом коронавирусная инфекция протекала у детей легко, выздоровление наступало в течение 1-2 недель. Примечателен тот факт, что до конца февраля 2020 г. ни у одного новорожденного от матерей с установленной COVID-19 инфекцией не было положительного результата на возбудитель (это опровергает теорию о трансплацентарной передаче SARS-CoV-2), также не было зарегистрировано ни одного случая болезни среди новорожденных. К началу апреля в одной из первых статей на эту тему были представлены результаты лечения 55 беременных женщин, инфицированных COVID-19, и 46 новорожденных, не имеющих четких признаков вертикальной передачи инфекции (Dashraath). Позже появились публикации о положительном тесте на РНК возбудителя у новорожденного через 36 часов после родов (Wang). Но сами авторы статьи не склонны рассматривать этот факт как свидетельство внутриутробного заражения (слишком отсрочено по времени, да и ткани плаценты и пуповины РНК вируса не содержали…).  Та же интерпретация и у авторов, описавших 10 других новорожденных с позитивными тестами на SARS-CoV-2 (Chen) и у авторов газетной заметки (TheDailyStar), и в более поздних публикациях. Более того, имеется официальная позиция ВОЗ о необходимости продолжения грудного вскармливания младенцев даже матерями, переносящими COVID-19 (при условии, конечно же, соблюдения всех правил гигиены!), потому что из молока этот вирус ни у кого из женщин, болеющих коронавирусной инфекцией, не выделялся (WHO). Публикация от 07.04.2020 с описанием 33 новорожденных от матерей с клиникой COVID-19, среди которых 3 (9%) поставили также клинически диагноз коронавирусной инфекции (JAMA). Все трое были рождены кесаревым сечением, имели низкие баллы по APGAR (3/4/5) на 1, 5 и 10-ой мин, рентгенологические признаки пневмонии, разрешившейся к 14-ому дню антибиотикотерапии, а также положительные результаты на SARS-CoV-2 в назофарингеальных и анальных свабах на 2-ой и 4-ый день жизни и отрицательные – на 7-ой. По мнению авторов, заражение произошло интранатально, но нельзя полностью исключить и вертикальную передачу. В более поздних публикациях, включая майские и июньские, сохранилась та же тональность описания ситуации.

Безусловно, клиническая картина новой инфекции в детской популяции должна внимательно мониторироваться с возможностью быстрого реагирования на новые факты. Примечательно, что в предыдущие эпидемии коронавирусной инфекции (SARS и MERS) летальные исходы в детской популяции наблюдались чаще, при этом уровень смертности заболевших всех возрастов был значительно выше нынешней эпидемии (примерно 30-40% для MERS и 8,5-12% для SARS в сравнении с 2,5-4,5% для COVID-19 в текущий момент).

Таким образом, на сегодняшний день в клинической манифестации COVID-19 у детей некоторые проявления встречаются часто, но существенно реже чем у взрослых, некоторые встречаются редко, отдельные симптомы описаны у взрослых, не описаны у детей, другие – наоборот, описаны у детей, не встречались у взрослых. Есть и такие, которые описаны у детей позже остальных. Итак: 
1.  часто встречаются у детей: 
a.асимптоматическое течение (Su,Xia,Dong), 
b. лихорадка (лишь в половине случаев - 40-56%, Cai,Qiu,Wei,Lu,Gudbjartsson,Xia,Guan,Chen,Liu,Zheng), 
c. кашель (примерно у каждого второго, Cai,Qiu,Lu,Xia, Guan,Chen,Liu,Zheng), 
d. боль в горле/фарингит (в 40% случаев, Lu), 
e. легкая диарея (Cai,Cao,Dong,Guan), 
f. ко-инфекции (грипп А и В, M. pneumonia, RSV, RV и т.д., Tagarro,Xia,Zheng)
2. редко встречаются: 
a. ринорея (Lu,Zheng), 
b. свистящее дыхание (Cai,Qiu,Wei,Dong,Guan,Liu), 
c. недомогание/головная боль/миалгии/
3. часто встречаются у взрослых, нет данных по детям: 
a. аносмия/гипосмия (у взрослых отнесена к патогномоничным симптомам), 
b. конъюнктивит (RT-PCR+, Wu) 
c. у 36,6% госпитализированных взрослых – острое поражение почек, требующее заместительной почечной терапии, среди находящихся на ИВЛ – у 90% (Hirsh, 13 Мая).
4. часто встречаются у детей, неизвестно про взрослых:
a. «ковидные пальцы» в отсутствие иных симптомов болезни (пальцы или отдельные фаланги с признаки кожного васкулита, болезненные, внешне похожие на отмороженные, описаны у детей в Испании, США). В двадцатых числах мая появились новые публикации о них (в Италии и Испании), накапливаются данные в других странах (США и т.д.), в которых говорится о том, что данный симптом может использоваться как патогномоничный для установления диагноза COVID-19 у детей даже в лабораторно не подтвержденных случаях. 
5. Описаны недавно: папуловезикулезная сыпь (как при ветряной оспе) описана у пациентов всех возрастов в Италии (Marzano,Genovese) и неврологические осложнения (синдром Гийена-Барре, инсульты, полинейропатии, в том числе, быстропреходящие), а также психиатрические осложнения (делирий, сменяемый депрессией, повышенной тревожностью, инсомнией и долгими последствиями посттравматического стресса. В США особое бремя COVID-19 для ментального здоровья отмечено для латиноамериканцев, прежде всего, испытывающих языковые трудности (Lancet Psychiatry, 18 Мая).

В последние недели увеличилось число публикаций относительно неврологических проявлений новой коронавирусной инфекции. Эту связь искали в связи с выраженными симптомами аносмии/гипосмии и агевзии/дисгевзии, имеющих место у заболевших, а также с доказанным ранее эффектом воздействия SARS и MERS на центральную и периферическую нервную системы.

Так, в работе итальянских ученых (Polliti) нейротропность SARS-CoV-2 была описана на клиническом примере 25-летней женщины, работавшей с пациентами в одном из отделений госпиталя. У пациентки отмечался сухой кашель в течение 1 дня, а также потеря обоняния и вкуса, лихорадки и иных симптомов COVID-19 не было. Отсутствовали изменения при проведении КТ легких и пазух, назальной эндоскопии. Однако, на МРТ головы, сделанной через 3 дня от начала симптомов, отмечены отчетливые изменения в виде гиперинтенсивных сигналов в районе правой прямой извилины и ольфакторных ядер, исчезнувшие через 28 дней. На основании этого сделано предположение, что вирус попадает в ЦНС непосредственно через орган зрения/зрительный нерв. А это означает, что для защиты от вируса именно очки или экраны имеют дополнительные преимущества.

То, что IgM-антитела к SARS-CoV-2 (но не РНК вируса) определяются в спинно-мозговой жидкости может свидетельствовать о том, что возбудитель находится в ЦНС в момент болезни, а значит – COVID-19 действительно может протекать в виде острого энцефалита/энцефаломиелита (Emerging Infect Dis, 02 June 2020). Исследования на животных подтвердили возможность проникновения вируса в головной мозг (если его вводили в  носовые волокна).  В в описанной авторами серии из 3 случаев (все три пациента были афроамериканцами) 2 пациента с энцефалитом выздоровели и были выписаны из больницы, женщина с энцефаломиелитом и сопутствующей серповидно-клеточной анемией умерла.

Китайские коллеги (Mao) ретроспективно изучили истории болезни 214 пациентов, получавших лечение в 3 специализированных центрах Ухани с  16.01 по 19.02.2020 и описали неврологические изменения у каждого третьего (36,4%), что выражалось в цереброваскулярных нарушениях, измененном сознании, повреждениях скелетных мышц, более выраженных при более тяжелых проявлениях COVID-19 у лиц более пожилого возраста, имеющих коморбидности (гипертензию).

Обзор в JAMA от 29 мая 2020 привлекает внимание в тому, что вирус потенциально может попадать в ЦНС разными путями (транссинаптический трансфер непосредственно через инфицированные нейроны, проникновение через зрительный нерв или клетки эндотелия сосудов, миграция с лейкоцитами через гематоэнцефалический барьер). А наиболее часто описываемые неврологические симптомы поражения – аносмия/гопосмия, агевзия/дисгевзия,  головная боль, а также инсульты, нарушение сознания, судороги, энцефалопатии и др.

Лабораторная диагностика:

- в начале болезни регистрируются нормальные показатели лейкоцитов у детей или лейкопения с признаками лимфопении (у части инфицированных детей могут повышаться уровни трансаминаз, КФК и миоглобин);

- уровень СРБ повышен у большинства пациентов, а ПКТ остается нормальным (но у тяжелых пациентов повышен чаще, чем у взрослых);

- более тяжелые случаи сопровождаются нарастанием уровня D-димера и продолжающейся лимфопенией/эозинопенией;

- биологические образцы заболевших детей (назофарингеальные свабы, мокрота, БАЛ, образцы крови и стула (не мочи!) содержат РНК вируса.

Более поздние публикации свидетельствуют о том, что:

-  у детей в целом лейко-, лимфо- и тромбоцитопения встречаются нечасто (Cai,Qiu,Henry), уровни СРБ и ПКТ нормальные или умеренно повышены.

- в то же время у взрослых с тяжелым поражением легких отмечается лимфопения (за счет NK клеток и CD8 лимфоцитов),  повышение уровня Il-6 и ЛДГ, СРБ>200, ПКТ > 0,5, ферритин > 2500, D-димер > 2500 (Zheng,Gao, Petrilli).

19 мая в Lancet были опубликованы результаты нового исследования (самого большого в США), представляющего собой проспективное наблюдение за 1150 пациентами  из 2 Пресветерианских госпиталей Нью-Йорка (Lancet, 19 Мая). В исследовании показано, что маркеры воспаления и тромбоза являются предикторами возможных летальных исходов у пациентов с критически тяжелым течением COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии (в этой когорте таких было 22% - 257 человек). 2/3 из них нуждались в ИВЛ, 1/3 – в заместительной почечной терапии. 10%-ный риск смерти отмечался при каждом повышении на 10% концентраций Il6 и D-димера. Это, во-первых, подтверждает патогенетическое значение системного воспаления с вовлечением в повреждение эндотелия сосудов, а во-вторых, определяет перспективы для исследования в будущем препаратов с иммуномодулирующим и антикоагулянтным действием. Еще одной находкой были гендерные, расовые и этнические различия. Среди пациентов в критическом состоянии (67% - мужчины) 2/3 (62%) были испаноамериканцы/латиноамериканцы, 1/5 (19%) – афроамериканцы, еще 3% - азиаты, и лишь 12% - белые американцы. 82% больных (средний возраст 62 года) имели хотя бы одну коморбидность, чаще всего, гипертензию (63%) и диабет (36%). 39% пациентов в критическом состоянии умерли (на ИВЛ – 41%). Это подтверждает ранее опубликованные данные из Великобритании (на когорте почти в 11 300 больных) о высоких цифрах летальности пациентов, находящихся на ИВЛ – 50% умирали в течение месяца от начала интенсивной терапии. Многие исследователи подчеркивают также, что смертность высока у пациентов с обоими типами диабета, при этом старший возраст, ожирение и неконтролируемый уровень сахара (А1с) являются факторами, усугубляющими эту ситуацию.

Инструментальная (лучевая) диагностика

Всем пациентам с подозрением или установленным диагнозом коронавирусной инфекции необходимо как можно раньше провести КТ грудной клетки (моно- или билатеральные, моно- или мультифокальные, периферические, чаще субплевральные характерные изменения легочной ткани в виде «матового стекла» или «часовых стекол», без признаков плеврального выпота и внутригрудной лимфаденопатии (данные в пользу неинфекционного, а иного мехагизма поражения легочной ткани). Рентгенография грудной клетки – малоинформативна (Qiu,Lu,Xia,Liu,Zheng,Li)

Диагноз коронавирусной инфекции у детей

устанавливается при положительном эпидемиологическом анамнезе и при наличии любых 2 из клинических симптомов с лабораторным подтверждением:

            Эпидемиологический анамнез:

- дети, путешествовавшие или проживающие в очаге коронавирусной инфекции в течение 14 дней, предшествовавших началу болезни;

- дети, контактировавшие с заболевшими с высокой температурой или респираторными симптомами людьми из очагов инфекции;

- дети из семейных или иных  очагов новой вирусной болезни;

- новорожденные от инфицированных новой коронавирусной инфекцией матерей.

            Клинические проявления

1.      Лихорадка (хотя многие пациенты детского возраста имеют субфебрильную или нормальную температуру), непродуктивный кашель, боль в горле, диарея, папуловезикулезная сыпь, «ковидные пальцы»

2.      Типичные изменения на КТ легких

3.      В начале болезни нормальные показатели клинического анализа крови (возможны лейкопения и/или лимфопения)

4.      Не определяются другие возбудители, которые могут вызвать сходную клиническую симптоматику

            Подтверждение диагноза:

1.      Положительные RT-PCR образцы из верхних отделов респираторного тракта (назофарингеальные или орофарингеальные свабы) или крови или тканей нижних отделов респираторного тракта на SARS-CoV-2 (мочу не исследуют!). RT-PCR на SARS-CoV-2 материалов нижних отделов респираторного тракта, полученных при бронхоскопии, более информативно, чем назофарингеальных свабов, особенно у тяжелобольных пациентов (Wang), но у детей забор этих материалов выполняют крайне редко.

2.      Сероконверсия отмечается примерно через 1 нед после появления симптомов (Woelfel)

3.      Возможно определение антител к SARS-CoV-2 классов M (примерно с 5-го дня), G (с 14-го дня у взрослых), однако, есть особенности гуморального ответа, зависящие от особенностей здоровья индивидуума. Из возможных методов определения - чувствительность ELISA для IgM и IgG колеблется в пределах 68-77%.

4.      Все больше статей появляется на тему «клинической интуиции», когда отсутствие у пациента лабораторного подтверждения диагноза COVID-19 (которое американские коллеги наблюдают у 2-30% пациентов) не должно вводить доктора в заблуждение (Annals of Internal Medicine, 11 Мая). Необходимо продолжать следовать прописанным в протоколах схемам лечения больного. FDA в США отозвало несколько тест-систем весьма уважаемых производителей в связи с их частыми ложно-отрицательными результатами.

Клиническое течение

1.      Асимптоматическое течение инфекции (часто встречается у пациентов всех возрастов) – это дети с положительным тестом на SARS-CoV-2 и отсутствием симптомов) (Kam,Qiu,Wei)

2.      Течение COVID-19 в виде Острой вирусной инфекции верхних дыхательных путей (часто встречается у детей и здоровых взрослых) - дети с лихорадкой, кашлем, болью в горле, заложенностью носа, головной болью, утомляемостью, миалгией, дискомфортом и т.д., но без рентгенологических признаков пневмонии или симптомов сепсиса (Cai,Lu)

3.      Легкая пневмония (часто встречается в виде бессимптомной формы, пневмонии легкой или средней тяжести) - дети с лихорадкой или без, респираторными симптомами (кашель и т.д.), рентгенологическими признаками пневмонии, но не имеющие признаков тяжелой пневмонии (Lu,Xia,Liu,Cui,Turner)

4.      Тяжелая пневмония SARS-CoV-2-этиологии, требующая  механической вентиляции, встречается очень редко (отдельные дети, Cao,Lu,Liu,Zheng)

a.      нарастающая одышка >/= 70 в мин для детей первого года жизни,  >/=50 в мин для детей старше года вне плача и не на высоте лихорадки;

b.      снижение сатурации <92%;

c.       гипоксия: респираторная поддержка (назальные канюли и пр.), цианоз, прерывистое дыхание с эпизодами апноэ;

d.      нарушение сознания:

5.      Критическое состояние (все, у кого отмечается нарушение дыхания, требующее механической вентиляции легких, шок или поражение других органов и систем, должны быть переведены в ОРИТ)

Смертельные исходы у SARS-CoV-2-позитивных младенцев и детей описаны (Lu,Chan), но в них не расшифрованы основные причины смерти. Первый детский летальный исход отмечен в Германии только 09 апреля 2020. По публикациям, частота госпитализации, переводов в ОРИТ и смертей чаще описаны для грудных детей – данные КНР, Испании, США, Германии.

Последняя публикация в J Pediatrics подтверждает это положение. Проанализировав ситуацию со 177 педиатрическими пациентами, наблюдавшимися в Вашингтонском Национальном детском госпитале (33 госпитализированными и 144 наблюдавшимися амбулаторно), авторы пришли к выводу, что самые маленькие (младенцы первого года жизни) и самые взрослые (подростки старше 15 лет) госпитализируются чаще других. Именно эти две возрастные группы составили 64% (по 32% каждая) всех госпитализированных детей, 9 из которых были в критическом состоянии.

В предыдущих версиях моего обзора отмечалось, что необходимо раннее выявление критических случаев (по аналогии с внебольничной пневмонией): к группам риска по развитию  тяжелого течения болезни были отнесены дети, имеющие ВПС, БЛД, пороки респираторного тракта, с анемией/анормальным уровнем гемоглобина, тяжелой недостаточностью питания, ИДС или длительно находящиеся на иммуносупрессивной терапии, контактировавшие с пациентами с COVID-19 инфекцией, а также имеющие один из следующих симптомов:

1.      Одышка: >/= 60 для детей младше 2 мес., > 50 в мин для детей 2-12 мес., > 40 в мин для детей 1-5 лет, > 30 в мин для детей старше 5 лет (независимо от эпизода плача или лихорадки)

2.      Снижение сатурации </=92%

3.      Лихорадка свыше 3-5 дней

4.      Нарушение сознания (слабая реакция на окружающих, летаргия и т.д.)

5.      Повышение уровня ферментов крови (печеночных, миокардиальных, ЛДГ и пр.)

6.      Необъяснимый метаболический ацидоз

7.      Изменения рентгенограммы легких (в виде двусторонних или мультидолевых инфильтративных изменений, плеврального выпота или быстрое нарастание изменений)

8.      Возраст ребенка младше 3 мес

9.      Поражения других органов и систем

10.  Коинфекция другим вирусом и/или бактерией

 

Важно!

Следует подчеркнуть еще раз:

CОVID-19 вирусная инфекция ( в том числе, пневмония) у детей, в основном, протекает легко, иногда - с характерными изменениями на КТ легких, за которыми наблюдают в динамике. В случае, если позитивные результаты ПЦР на РНК коронавируса  в педиатрической популяции (по разным причинам) получают не часто, именно изменения на КТ легких должны быть «отправной точкой» для ведения ребенка как имеющего COVID-19 инфекцию с ранним началом адекватной терапии. С другой стороны, использование только данных КТ может вести к гипердиагностике COVID-19, особенно если имеется ко-инфекция или болезнь имеет сходную клиническую картину, но другую этиологию.

Дифференциальный диагноз проводится со следующими инфекциями

- Грипп

- Парагрипп

- Аденовирусная инфекция

- РСВ инфекция

- РВ инфекция

- инфекция, вызванная человеческим метапневмовирусом

- SARS-коронавирусная инфекция

- другие вирусные инфекции

- инфекции, вызванные Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae

- бактериальная пневмония

Методические рекомендации по ведению пациентов с COVID-19

В конце мая и начале июня вышли 2 важных документа, описывающие принципы диагностики, лечения, реабилитации пациентов, заболевших новой коронавирусной инфекцией как взрослого, так и детского возраста. 27 мая 2020 появился документ ВОЗ (доступен по ссылке на сайте ВОЗ) и 11 июня – Протокол CDC (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov).

В документе ВОЗ была введена система «светофора» для рекомендаций, помогающая визуально быстро осмыслить, что доказано и потому должно применяться в клинической практике («зеленые галочки»), чего не стоит делать («красные крестики») и что может иметь место, но лишь в определенных условиях («желтые восклицательные знаки»). Кроме того, в руководстве ВОЗ освещены принципы скрининга и сортировки, лабораторная диагностика, терапия пациентов с легкой, средне-тяжелой, тяжелой пневмонией, острым дистресс-синдромом, септическим шоком, принципы профилактики тяжелых осложнений вентиляции, использование препаратов с противовирусным, иммуномодулирующим и антибактериальным действием, стероидов, лечение острых и хронических инфекций у пациентов с COVID-19, ведение пациентов с неврологическими и ментальными проблемами, хроническими неинфекционными болезнями, реабилитация переболевших, а также отдельно ведение женщин во время беременности и после родов, уход и кормление за новорожденными и младенцами от заболевших коронавирусной инфекцией матерей, уход за пожилыми пациентами, паллиативная помощь, освещены этические вопросы оптимальной организации помощи во время пандемии и клинических исследований, принципы репортирования летальных исходов.

Подчеркнуто, что не стоит применять такие препараты как хлорохин/гидроксихлорохин (с или без азитромицина), противовирусные (лопинавир/ритонавир, ремдезивир, умифеновир, фавипиравир),  иммуномодулирующие средства (тоцилизумаб, интерферон-ß-1à), плазму от реконвалесцентов в рутинной практике для профилактики и лечения COVID-19 (вне клинических исследований!).

Не рекомендуется применять глюкокортикостероиды рутинно для лечения вирусной пневмонии. Их применение оставлено для особых случаев (септический шок, антенатальная профилактика при угрозе невынашивания и т.д.).

Антибиотики категорически не рекомендованы для профилактики, а также лечения болезни легкого или средне-тяжелого течения (только для тяжелых случаев COVID-19), когда терапию надо начинать в течение первого часа после предваряющего старт антибактериальной терапии забора крови.

Подчеркнуто, что индивидуализированная реабилитация пациентов должна начинаться еще в стационаре (в том числе в реанимации) и что психологическая реабилитация должна рассматриваться как приоритетная, особенно в случае появления признаков дезадаптации (нарушение сна и т.д.).

Способ родоразрешения беременных не должен увязываться с COVID-19-статусом женщины, а быть исключительно обусловленным состоянием матери и ее ребенка. При этом беременные или родившие женщины, состояние которых не страдает, не подлежат госпитализации, но должны находиться под наблюдением дома с возможностью госпитализироваться в специализированный стационар при первой необходимости. Инициировать и продолжать грудное кормление ребенка рекомендовано всем женщинам с подозрением или подтвержденным позитивным статусом на COVID-19.

Отсутствие профилактического эффекта от приема гидроксихлорохина в течение 4 дней после контакта с больным было показано в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 821 пациента (Boulware). Кроме того, несколько одновременно появившихся исследований вновь подчеркнули потенциальную опасность гидроксихлорохина (особенно в комбинации с азитромицином) у пациентов с предсуществующим удлинением интервала Q-T.

В руководстве CDC 3 важных обновления: выделен специальный раздел, посвященный детям, добавлены новости о противовирусной терапии, а также обновлена информация о поражениях почек при COVID-19, лабораторной диагностике болезни, оксигенотерапи и вентиляции, применении ингибиторов IL1 и Il6.

В разделе про детей основное внимание уделено мультисистемному воспалительному синдрому, для лечения которого пока нет официально рекомендованных схем терапии. В большинстве американских центров синдром предлагается лечить внутривенным введением иммуноглобулина и стероидов, антикоагулянтными и антиаггрегантными препаратами, другими иммуномодуляторами (ингибиторами IL1 и Il6).

Из других терапевтических стратегий. Относительно ремдезивира рекомендации разнятся. Есть рекомендации о его применении для госпитализированных тяжелых пациентов с COVID-19 с сатурацией менее 94% и непринудительной кислородной поддержкой (AI) на 5 дней (AI) , на ИВЛ или ЭКМО (BI) , без улучшения в течение 5 дней – продлить до 10 дней (CIII). При легкой и средне-тяжелой болезни – не использовать. Для хлорохина/гидроксихлорохина (в том числе в комбинации с азитромицином) – не применять для профилактики или лечения COVID-19 (AI-AIII).

Лопинавир/ритонавир и другие препараты для лечения ВИЧ/СПИД – не рекомендованы для применения в лечении COVID-19 (AI, AIII).

 

 

Лечение

Место проведения лечения:

1.      В зависимости от состояния пациенты с подозрением на COVID-19 изолируются или самоизолируются на дому

2.      Подтвержденные в стационаре случае могут оставаться в том же отделении

3.      Тяжелые пациенты должны быть немедленно переведены в ОРИТ

4.      До настоящего времени нет результатов клинических исследований по эффективности и безопасности отдельных ЛС у детей с COVID-19!

Общие принципы лечения

Постельный режим,  достаточное по калорийности питание и адекватная гидратация, контроль электролитного баланса и гомеостаза, мониторирование витальных функций и сатурации кислорода, контроль за проходимостью респираторного тракта и по показаниям - кислородотерапия, контрольные анализы крови и мочи (СРБ, электролиты, печеночные и миокардиальные ферменты, почечные показатели, коагулограмма). Анализ газового состава крови и повторная рентгенография легких по показаниям.

Симптоматическая терапия

Пациенты с лихорадкой > 38,5, приносящей дискомфорт – физические методы охлаждения, парацетамол в возрастных дозировках. Рекомендации не применять НСПВ (ибупрофен и др.) не поддерживаются EMA, WHO и экспертным сообществом (FitzGerald). При выраженных судорогах – антиконвульсанты (не путать с подергиванием мышц как симптомом болезни!).

Оксигенотерапия

При признаках гипоксии – немедленно начать оксигенотерапию через назальный зонд или маску. Высокопоточная оксигенотерапия, неинвазивная или инвазивная механическая вентиляция – по показаниям, принудительная ИВЛ – в исключительных случаях

Противовирусная терапия

В настоящее время доказанной in vitro противовирусной активностью против SARS-CoV-2 обладают 3 препарата: Ремдезивир (56,57), комбинация Лопинавира/ритонавира (Martnez) и Гидроксихлорохин (Yao). Но и эти препараты из рекомендаций исчезли.

Доступны результаты одного КИ (без контрольной группы) применения ремдезивира у тяжелых пациентов, в ходе которого отмечено улучшение дыхательной функции на 68% (Grein). Клинические исследования ремдезивира продолжаются.

КИ применения лопинавира/ритонавира продемонстрировали его неэффективность (Cao).

В начале эпидемии появились работы о высокой эффективности гидроксихлорохина (в том числе, в сочетании с азитромицином) у пациентов с COVID-19 (Gautret,Chang), а также обзоры по возможностям его применения с учетом противовирусной активности в исследованиях in vitro и in vivo (MOHW India). Потом появилось 2 исследования с взаимоисключающими результатами (NEJM,Marseille). В последние недели увеличивается число работ, свидетельствующих об отсутствии позитивных результатов лечения COVID-19 гидроксихлорохином, более того, рапортуется об утяжелении больных и нарастании сердечной недостаточности среди них, особенно  подучающих гидроксихлорохин в сочетании с азитромицином. Поэтому из последних рекомендаций (ВОЗ, CDC) гидроксихлорохин исчез.

Осельтамивир и другие противогриппозные ЛС – рекомендованы только для лечения гриппа

Осельтамивир и другие противогриппозные средства могут применяться только у пациентов, инфицированных вирусом гриппа. У китайских детей, заболевших COVID-19 чаще всего, определялись вирусы грипп А или В (в КНР очень небольшой процент населения, в том числе детского, привит от гриппа).

Арбидол и препараты интерферонов применялись у пациентов с COVID-19, однако отсутствуют доказательства их эффективности и безопасности.

Применение других ЛС

Антибиотики

Следует избегать неоправданного применения антибиотиков, особенно широкого спектра действия. Необходимо мониторирование состояния ребенка с коинфекцией, признаками присоединения бактериальной или грибковой инфекции. При подтверждении патогена назначается антибактериальная или противогрибковая терапия. Применение Азитромицина у пациентов с COVID-19 удлиняло интервал Q-T, поэтому его используют только в стационарных условиях и с осторожностью.

Глюкокортикостероиды

Решение о старте ГКС терапии основывается на тяжести системного воспалительного ответа, степени одышки (с или без признаков респираторного дистресс-синдрома), изменениях рентгенологической картины легких. ГКС назначаются коротким курсом на 3-5 дней, дозировка по метилпреднизолону не более 1-2 мг/кг/д.

Рекомендация о ГКС в самом начале пандемии появилась в связи с тем, что у многих пациентов отмечались высокие уровни провоспалительных цитокинов в крови (IL 6, TNF alfa и др.). На этом же факте была основана идея о применении у них биологических агентов, например, тоцилизумаба. За прошедшие месяцы биологические агенты доказали свою эффективность и в лечении COVID-19 (купировании «цитокинового шторма»), и в снижении риска госпитализации и тяжелого течения для пациентов с различными иммуновоспалительными болезнями (ревматическими заболеваниями, ВЗК и др.).

Еще одной возможной опцией может стать применение цинка пиритиона, доказанно ингибирующего активность коронавируса в исследованиях in vitro (Velthuis). А также применение витамина D, данные по которому пока сходятся к концепции снижения вероятности тяжелого течения и госпитализации у групп риска, в связи с чем препарат вошел во многие клинические рекомендации для взрослых пациентов.

Препараты гепарина

Показаны пациентам с нарушением свертывающей системы крови, склонностью к тромбозам. Применять под контролем коагулограммы.

Иммуноглобулины

Применялись у тяжелых пациентов в начале пандемии, эффективность не определена, из последних рекомендаций исчезли. Интерес вновь возник в последние недели, но уже в связи с педиатрическим системным воспалительным синдромом.

Лечение тяжелых и критических случаев

Симптоматическая терапия, активное предотвращение и лечение осложнений, вторичной инфекции, поддержка функционирования всех органов и систем

Респираторная поддержка

Неинвазивная или инвазивная  (только если жизнесберегающая) вентиляция легких, при неэффективности – ЭКМО. Появилось много работ, что летальные исходы чаще наблюдаются у тех, кого перевели на ИВЛ.

Поддержка циркуляции

Следить за объемами вводимых жидкостей, улучшение микроциркуляции, вазоактивные препараты и мониторирование гемодинамики - по необходимости.  Есть данные, что многие пациенты ухудшились после введения неоправданно больших объемов жидкостей.

Психотерапия

Психологическое консультирование необходимо для быстрейшего выздоровления. Для пациентов детского возраста более старших возрастов, особенно с проявлениями фобий, тревожности, психологических расстройств – показана активная психологическая поддержка и лечение. В целом дети и подростки уязвимы по развитию синдрома

посттравматического стресса

Дальнейшее наблюдение

Пациенты с подтвержденным диагнозом COVID-9 могут быть возвращены из изоляции или переведены в соответствующее отделение для лечения иных болезней, если:

1.      Температура тела не возвращается к нормальным цифрам более 3 дней

2.      Нарастают респираторные симптомы

3.      Негативные повторные пробы на возбудителя (с интервалом между пробами более 1 сут)

Профилактика

COVID-19 была классифицирована как инфекционная болезнь категории В, однако ведется, как заболевание категории А.

Плановые прививки детям не останавливаются!

Напротив, необходимо продолжать первичную вакцинацию младенцев в соответствии с рутинными программами для предотвращения угрозы вспышек и эпидемий, как например, кори, полиомиелита (WHO).

В США, например, CDC разместило рекомендацию о строгом следовании схеме рутинной иммунизации детей, прежде всего, первых 24 мес жизни, еще 24 марта 2020 г. Позже, 8 мая, был опубликован отчет CDC (MMWR CDC, 08 Мая) о текущей ситуации с вакцинацией детей, в котором представлен  анализ количества заказываемых врачами вакцин для иммунизации детей за период с начала января по конец апреля 2020 г. (по сравнению с аналогичным периодом 2019 г.). В анализ вошли все вакцины, рекомендованные для иммунизации детей (кроме противогриппозных, сезон введения которых закончился), в том числе, отдельно – против кори-краснухи-паротита (применение которых рассчитано отдельно для детей младше 2 лет и для детей от 2 до 18 лет). Снижение числа заказанных вакцин за указанный период исчислялось сотнями тысяч и миллионами: на 3 с лишним миллиона детей меньше было провакцинировано в 2020 г. по сравнению с 2019 г., в том числе против кори-краснухи-паротита – на 400 000 меньше, прежде всего, за счет более старших детей 2-18 лет. Данные из Индии свидетельствуют о 69%-ном снижении вакцинации детей против кори-краснухи-паротита (Lancet 05.05.2020).

            Дополнительные неутешительные факты, свидетельствующие о существенном снижении уровня привитости в 2020 г. по сравнению с 2019 г.,  приводят доктора из разных американских штатов – в среднем на 33%, хотя в группе 19-49-летних снижение  отмечено на 60,5%, а среди тех, кому 65 и старше – на 83,1% (CDC, 8 мая). В этих условиях привлекается внимание к необходимости использовать эти летние месяцы для широкого охвата населения вакцинацией. В приоритете должны быть прививки для беременных от дифтерии-коклюша-столбняка (Tdap) ацеллюлярными вакцинами, иммунопрофилактика кори-краснухи-паротита среди взрослых, вакцинация от сезонного гриппа в конце лета 2020 г.

Конечно, иммунизацию следует проводить в условиях строгого соблюдения мер предупреждения распространения коронавирусной инфекции.

Первостепенная значимость должна уделяться выполнению первичных схем иммунизации в младенческом возрасте преимущественно с использованием комбинированных вакцин в чётком соответствии с национальным календарем профилактических прививок и со стандартными рекомендациями. Особенно важно прививать восприимчивых лиц и пациентов из групп риска против пневмококковой инфекции, гемофильной инфекции типа b, сезонного гриппа.

Контроль за источниками болезни

Контагиозность нового возбудителя высока, поэтому инфицированные дети должны быть изолированы дома или госпитализированы в зависимости от тяжести своего состояния и клинической картины болезни. Госпитализация предпочтительна в изолированные палаты (боксы). Требуется адекватная вентиляция, санитарная обработка палат/боксов и дезинфекция всех предметов, используемых ребенком. Необходимо также соблюдение правил по использованию масок и их утилизации.

Блокирование путей передачи возбудителя

1.      Предотвращать воздушно-капельный путь передачи: закрывать рот и нос салфеткой или носовым платком при кашле или чихании; часто мыть ребенку руки или обучить его 7-ступенчатой технике мытья рук; научить  ребенка не дотрагиваться до рта, носа, глаз до мытья рук сразу после  возвращения из общественных мест, после кашля или чихания,  перед едой, после посещения туалета; обрабатывать регулярно детские игрушки нагреванием до 56⁰С в течение 30 мин, с применением 75% алкоголя или хлорсодержащих дезинфектантов или УФ излучения.

2.      Уменьшить риск заражения – ограничить использование общественного транспорта в эпидемических очагах, использовать маски, особенно в плохо вентилируемых помещениях, избегать контактов с дикими животными и походов на рынки, где их могут продавать.

3.      Наблюдение за детьми, контактировавшими с заболевшими (измерение температуры тела, наблюдение за общим состоянием), при появлении симптомов, подозрительных на заражение SARS-CoV-2 - госпитализация в профильные стационары.  Новорожденные от инфицированных SARS-CoV-2 матерей должны быть обследованы на возбудителя и изолированы (дома или в отделении, в зависимости от их состояния).

Есть работы, доказывающие in vitro профилактическую эффективность ACE2-блокатора Nafamostat (Hoffmann,Yamamotoo).

Поддержание иммунитета

Сбалансированное питание, адекватная физическая нагрузка, регулярное медицинское наблюдение и избегание чрезмерных нагрузок – действенные меры предотвращения заражения, так же как и эмоциональная стабильность и ментальная активность. Последние работы (Bousquet) выдвигают гипотезу о защитном действии диет с включением «ферментированных овощей» (квашенной капусты, например) и других продуктов ферментирования (домашние створоженные йогурты, кефир и квас с использованием домашних заквасок и др.) в снижении заболеваемости и смертности от COVID19. Вакцинация – эффективный путь предотвращения заражения. Вакцины разрабатываются.

Источники информации и знания людей (doi: 10.7759/cureus.8144)

Индийские исследователи (Parikh) провели опрос 1246 респондентов (744 медицинских работников и 502 граждан, не имеющих отношения к медицине). Среди опрошенных (более 94% были этническими индусами) 80% медиков и 82% обывателей боялись заразиться новой коронавирусной инфекцией, причем более 90% обеих групп предпринимали соответствующие меры для собственной защиты от вируса. 98% медицинских работников и 97% граждан считали «затруднение дыхания» основным симптомом COVID-19, об отсутствии таргетной противовирусной терапии знали 28,9% медработников и 26,5% других людей. Информацию респонденты черпали из разных источников: медики – с официальных медицинских сайтов (WHO, CDC, NIH, NEJM и т.д.), другие люди – из СМИ (с телеэкранов и в социальных сетях, таких как WhatsApp, Instagram, Telegram, TikTok).

Это делает вопрос об источниках достоверной информации по теме COVID-19 у детей для наших сограждан особенно актуальным.

Перспективные направления терапии, новые препараты для лечения COVID-19

Новый онкологический препарат ингибитор BTK, Bruton tyrosine kinase, Акалабрутиниб, показал себя эффективным в лечении тяжелого течения COVID-19 в небольшой группе из 19 пациентов.

Версия документа от 27 мая 2020 г.
Версия документа от 5 мая 2020 г.
Версия документа от 16 апреля 2020 г.
Версия документа от 6 апреля 2020 г.